撰文丨王聪
裁剪丨王多鱼
排版丨水成文
CAR-T 细胞是一种被编程用于隐藏癌细胞的活细胞药物。这些细胞疗法在血液系统恶性（白血病、淋巴瘤等）中遵守显赫，但在占据癌症绝大大批的实体瘤中却未能生效。其中的一个主要挑战在于实体瘤的抗原异质性，因此肿瘤无法被完好意思驱除，从而导致了疾病的全体进展和复发。
理思的靶点应具备以下特色：1）在通盘肿瘤细胞上抒发；2）仅在无可不行的每每细胞上有限抒发；3）在多种肿瘤类型中广阔存在。CD70有但愿成为这么的靶点，其顺应2）和 3）这两个特色，但其在中的抒发风景经常是不均一的，也就是并非通盘的肿瘤细胞齐抒发 CD70，因此不顺应 1）特色。
在含有部分 CD70 阳性肿瘤细胞的肿瘤中，那些表露 CD70 阴性的肿瘤细胞，可能试验上抒发了 CD70，仅仅抒发水平低于旧例检测行为和旧例 CAR-T 细胞的检测贤惠度。因此，淌若通盘肿瘤细胞齐存在 CD70，即便其在部分肿瘤细胞中抒发水平极低，那么，构建一种基于更贤惠受体的 CAR-T 细胞，仍可能驱除通盘这个词肿瘤。
实体瘤的抗原异质性是免疫疗法（包括 CAR-T 细胞疗法）靠近的一个首要挑战。与 B 细胞恶性肿瘤中的 CD19 不同，现在尚未发现一种在实体瘤中广阔抒发而在每每且攻击细胞不抒发在的靶点。
CD70是一个很有远景的实体瘤免疫颐养候选靶点，其在生理条目下仅限于免疫细胞亚群，但在很多类型的癌症中杰出抒发。
2026 年 2 月 26 日，CAR-T 细胞疗法前驱、哥伦比亚大学Michel Sadelain发挥注解在外洋顶尖学术期刊Science上发表了题为：Sensitive CAR T cells redefine targetable CD70 expression in solid tumors 的盘问论文。
该盘问发现，实体瘤肿瘤细胞中 CD70 的异质性抒发受表不雅遗传调控，其在单个细胞中可能高抒发也可能极低抒发，旧例检测行为可能将极低抒发表露为阴性。盘问团队通过使用一种高贤惠度的 CD70 受体——共抒发 CD80 和 4-1BBL以竣工共刺激的HLA 非依赖性 T 细胞（HIT）受体，构建了CD70-HIT-T 细胞，有用地排斥了八成潜逃传统 CAR-T 细胞的 CD70 异质性肿瘤（包括肾癌、卵巢癌和胰腺癌），这些发现为颐养多种实体瘤提供了潜在政策。
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Michel Sadelain发挥注解在 CAR-T 细胞疗法中取得了多项创始性糟塌，包括初度将 CD28 共刺激域引入 CAR 结构盘算推算出第二代 CAR、阐发了 CD19 可当作有用靶点等。近几年取得了包括科学糟塌奖、盖尔德纳奖、引文桂冠奖等科学大奖，被合计是诺贝尔奖的热点候选东说念主。
在这项最新盘问中，盘问团队应用患者开始的异种移植瘤确立了肾癌、卵巢癌和胰腺癌中 CD70 异质性的代表性肿瘤模子，以盘问实体瘤中 CD70-CAR-T 细胞耐药的机制。传统的 CD70-CAR-T 细胞盘算推算接受性地排斥了 CD70 阳性肿瘤细胞，但未能驱除 CD70 阴性肿瘤细胞，这与临床不雅察阻挡一致。
传统的 CAR 受体贤惠度有限，只须在细胞名义的抗原抒发水平豪阔高时能力识别并激活 CAR-T 细胞的杀伤作用，举例该盘问中的 CD70，milan其在部分肿瘤细胞中抒发水平极低，因此八成潜逃传统 CAR-T 细胞，导致肿瘤复发。
盘问团队构建了过程至极盘算推算的、具有超高贤惠度的 CD70 受体——共抒发CD80和4-1BBL以竣工共刺激的HLA 非依赖性 T 细胞（HIT）受体，HIT 受体的抗原识别区域被工程化纠正，使其对靶抗原（举例 CD70）具有极强的聚会力，即使肿瘤细胞名义只须小数的抗原分子，HIT 受体也能紧紧地收拢它们。这种高亲和力的聚会八成触发更利弊、更有用的 T 细胞激活信号。这意味着，即等于 CD70 抒发极低的肿瘤细胞，HIT-T 细胞也能被有用激活并延伸杀伤功能。
阻挡表露，CD70-HIT-T 细胞八成有用驱除通盘三种肿瘤类型（肾癌、卵巢癌和胰腺癌）的 CD70 异质性肿瘤。
盘问团队进一步阐发，看似 CD70 阴性的肿瘤细胞，试验上由于 EZH2 介导的 H3K27me3 而存在表不雅遗传千里默，从而保留了残余的 CD70 抒发，这解释了其对 CAR 相反但对 HIT 敏锐。
为了细则 CD70 在原发性肾癌患者的肿瘤中是否受到表不雅遗传调控，盘问团队在单细胞水平上对 CD70 染色质可及性和转录抒发进行了分析，阻挡表露，具有显着 CD70 阴性的患者肿瘤细胞发达出与患者开始的异种移植模子雷同的表不雅遗传特征，这标明其存在 CD70 的低水平抒发和对 HIT 的敏锐性。为了评估每每组织中低于旧例检测行为检测限的低水平抒发，盘问团队使用 CD70 染色质可及性当作瞻望 HIT 响应性的替代概念。CD70 在大大批成年东说念主每每组织中险些不存在（但不包括激活的免疫细胞，这些细胞在激活后会取得 CD70 抒发）。与这些发现一致，在细胞毒性谨慎和东说念主源化模子的体内实验中，CD70-HIT-T 细胞的毒性并不高于 CD70-CAR-T 或 CD19-CA-T 细胞，进一步考据了染色质可及性瞻望以及 CD70-HIT-T 细胞的安全性。
应用敏锐的 CAR-T 细胞克服实体瘤抗原异质性
总的来说，这项盘问标明，在 CD70 异质性实体瘤中，通过范例检测行为可能有些肿瘤细胞看起来是 CD70 阴性的，但试验上 CD70 在险些通盘的肿瘤细胞中齐有抒发，因此，CD70 是一个极好的免疫颐养靶点，但前提是必须使用高度敏锐的靶向受体。该盘问进一步揭示了仔细盘问 CAR 靶点抒发调控的价值，正如该盘问中对 CD70 所展示的那样，表不雅遗传调控可能初始不同部位的互异抒发，决定对不同 CAR 盘算推算的响应性，并为立异的靶向政策盘算推算提供信息。
论文连结：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv7378
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